Dimecres passat 15 d’octubre, va venir Marc A. Martí-Renom, que és investigador ICREA vinculat al Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG), i al Centre de Regulació Genòmica (CRG)
per parlar-nos de l’empaquetament del material genètic; la recerca que fa entre la biologia molecular i la bioinformàtica.
El genoma amb les instruccions per a fer un ésser viu, està en totes les cèl·lules del nostre cos. Per a caber-hi, està compactat, però desconeixem com es controla el seu plegament. Com es pot conèixer l’organització tridimensional del genoma? I de les molècules que el regulen? Justament aquest és el tema de recerca del grup d’en Marc.
El genoma
El genoma és el conjunt de gens, és a dir, el material genètic que tenim cada un dels éssers vius. En el cas dels humans, tenim 3.000 milions de bases nuclears, que són seqüències en què adenina (A), citosina (C), guanina (G) i tirosina (T) s’alternen per a donar el codi que ens ha de fer.
La seqüència del genoma, que es troba duplicada en cada cèl·lula, mesura dos metres. Si el nucli típic d’una cèl·lula humanaa té un diàmetre de deu micres, això vol dir que el genoma està molt empaquetat. Per a que ens fem càrrec, Marc ens duu un fil que mesura 10 metres que, seguint el símil, hauríem d’incloure en la punta d’una agulla de sac. Com caldria compactar-lo?
Per a seguir fent comparacions, ens fa pensar que, si poséssim totes les seqüències de genoma de les nostres cèl·lules, podríem anar a la Lluna i tornar 95.000 vegades.
Ara, aquest exemple, ens avisa, no és proporcional, ja que si el genoma fos gruixut com el fil que ens ha portat, hagués hagut de dur una agulla amb una punta de 15 metres. Això ens dóna idea de com de fi és el genoma i de com, tot i l’empaquetament que sofreix, l’espai que deixa a l’entorn.
Bona part del genoma no és codificant; de fet, només tenim 19.000 gens, i el nombre cada cop minva més; a canvi, però, els científics veuen que ha de créixer obligatòriament la complexitat de la regulació dels gens i la interacció entre les proteïnes. Així, només el 5% serà transcrit a gens i després a proteïnes. Abans es pensava que el 95% era genoma escombraries; ara, pel projecte encode, es pensa que el 80% té efectes funcionals, inclòs el plegament correcte.
Se sap molt poc del diagnòstic de patologies associades al plegament; una que sembla associada al plegament del DNA és la progèria, un envelliment prematur. Ara, una altra cosa és el tractament, n’estem més que molt lluny.
El genoma dins el nucli
Fins ara pensàvem que el genoma s’agrupava en els cromosomes en el moment de dividir-se la cèl·lula, i que en la resta del cicle cel·lular, els cromosomes estaven del tot difosos, desestructurats. Ara sabem que no és així, que els cromosomes es mantenen, tot i que més laxos, durant tot el cicle cel·lular. És a dir, que es podria comparar més a farcells de spaghetti, que a un plat en què estiguessin individualitzats. Es parla, doncs, de territoris cromosòmics, que s’han pogut fer evidents acolorits cadascun d’un color.
I la disposició dels cromosmes dins el nucli, tampoc no és a l’atzar. Els cromosomes més petits, que són els que més es llegeixen ja que duen més informació i més essencial per a la vida, són al centre del nucli envoltats pels cromosomes més grans, que no duen tanta informació se situen a la perifèria del nucli. Una teoria que explicaria aquesta disposició seria que donaria fortalesa al nucli protegint la informació més valuosa.
Aquesta disposició dels cromosomes dins el nucli s’ha pogut veure per la tècnica que captura la conformació cromosòmica. Després de fixar els cromosomes i tallar-los químicament, es troba quins cromosomes es relacionen entre ells. I s’ha vist aquesta disposició: els més petits es troben al centre.
El moviment dins el nucli
Ara, cal recordar que el nucli no és compacte, les cadenes de DNA, tot i estar envoltades per proteïnes, deixen espai entre elles. Això s’ha vist perquè s’han afegit polímers inertes fluorescents de diverses mesures i fins a 100nm es mouen lliurament. Així, en un nucli esponjós, la cromatina (la cadena de DNA envoltada de proteïnes estructurals, que protegeixen en material genètic i en regulen la funció) s’obre i permet la seva lectura per unes altres proteïnes: els enzims.
Amb les noves tècniques es pot interpretar la imatge de citologia que donava la microscòpia clàssica: a les zones més clares del cromosoma, on hi ha el que s’anomena eucromatina és on hi ha més activitat, és més llegida; mentre que a les zones més fosques, on hi ha l’heterocromatina, passen poques coses i està més compactada.
Les llaçades
Hi ha zones del genoma, doncs, que fan llaçades per poder ser llegides. Veient les relacions en la conformació cromosòmica, es veu la disposició que prenen les unitats de replicació i les llaçades que fan.
Amb models fets de boles de ping-pong, en Marc ens proposa interpretar el plegament d’una nansa, i plegar el model com si fos una cadena de DNA. I ens aclareix que les unitats que estudien són d’unes 40.000 bases nucleiques.
Les estructures tridimensionals
A partir dels resultats obtinguts de la seqüenciació obtinguda al laboratori, l’equip d’en Marc ha aconseguit trobar l’estructura tridimensional de molècules amb patologies. I, per a fer els models han fet servir impressores 3D.Trobant els nuclis que desestructuren la configuració de la molècula sana es podria pensar en la correcció de la disposició tridimensional i el guariment.
El cromosoma X
Els humans tenim 22 parelles de cromosomes (dits autosomes) i una parella d’heterocromosomes, els cromosomes sexuals, XX a les dones i XY als homes. Això fa que el cromosoma X sigui especial, perquè la seva parella és més petit i té menys gens. Així, les femelles humanes tenim un recurs per a no fabricar doble dosi de les proteïnes que codifiquen el cromosoma X, cosa que podria ser un problema. De manera que un dels dos cromosomes es fa un paquet i no es llegeix (el corpuscle de Barr, que es veu al cromosoma òptic).
Com se silencia un cromosoma X? Aquests cromosomes duen un gen que no codifica (non coding gene) però que silencia els gens del cromosoma que el duu: el Xsist i ho fa de forma seqüencial. Ara, com se silencia un cromosoma X i no l’altre? No se sap ben bé. També s’ha vist que els cromosomes X, en un cromosoma de dona, són allunyats l’un de l’altre.
Marc, com et vas dedicar a l’estructura tridimensional de la matèria orgànica?
A mi, aquesta especialitat em va trobar. Jo volia ser metge, però com no tenia la nota mitjana necessària, no vaig arribar al numerus clausus i em vaig matricular a biologia, que era la meva segona opció. El primer any m’ho vaig passar tan bé, que ho vaig aprovar tot i vaig decidir quedar-me.
Vaig fer una tesi sobre el plegament de proteïnes amb els biofísics, a l’Institut de Biologia Fonamental. I després vaig anar a la Rockefeller University a fer un post-doc ja sobre estructura del genoma; i més tard vaig estar de professor assistent de la recerca a la Universitat de Califòrnia a San Francisco (UCSF). Vaig retornar a Espanya al centre de Recerca Príncipe Felipe, com a cap de grup. I finalment, a Barcelona he retornat amb un contracte ICREA.
